Approche potentielle au traitement de l’infection virale de

الموضوع في 'الأخبار الطبية الحديثة' بواسطة cortex, بتاريخ ‏8 نوفمبر 2008.

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      08-11-2008 09:35
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    Les cellules eucaryotes emploient de multiples stratégies de signalisation du checkpoint et de mécanismes de réparation de l’ADN afin de contrôler et de réparer l’ADN endommagé. Il existe deux branches dans la voie de réaction du checkpoint – l’ATM (ataxia telangiectasia-mutated) et l’ATR (ATM-Rad3-related). Plusieurs virus sont connus aujourd’hui pour interagir avec la perception des lésions de l’ADN et le mécanisme de réparation.

    Ces virus ont développé des tactiques afin d’éliminer, d’éviter ou d’exploiter plusieurs aspects de la réaction aux lésions de l’ADN de la cellule hôte. Les stratégies incluent l’activation de protéines de réparation ou le ciblage de facteurs cellulaires spécifiques pour la dégradation ou la mauvaise localisation. L’exploitation de l’activation de la voie d’endommagement de l’ADN à travers la reproduction virale dans le but de générer des médicaments antiviraux devrait être étudiée. Dans le cas du virus d’immunodéficience humaine (VIH), il a été clairement déterminé que la prévention de l’intégration virale inhibe la reproduction virale et favorise l’apoptose cellulaire. Ainsi, l’inhibiteur ku55933 spécifique à l’ATM peut inhiber la reproduction du VIH dans les lymphocytes T primaires.

    Malgré la disponibilité d’un vaccin efficace et sûr, l’infection chronique du virus de l’hépatite B demeure un grave problème de santé dans le monde. Le traitement par interféron n’est efficace que pour un tiers des patients et donne lieu à des effets secondaires considérables. Le traitement sur le long terme par lamivudine (lam) analogue nucléoside de seconde génération inhibe efficacement la reproduction du VHB manifestant des mutations polymérases virales fréquentes.

    Nous avons observé que l’infection du VHB déclenche une réaction à l’endommagement de l’ADN dépendante de l’ATR, aboutissant à des niveaux élevés de phosphorylation de l’ATR et du Chk1 ; néanmoins, la signalisation checkpoint de l’ATR fut bloquée en aval de la voie dépendante de p53 afin d’éviter l’apoptose par dégradation de p21. Nous avons conçu une stratégie visant à choisir de nouveaux médicaments qui inhibent un gène cellulaire nécessaire à la reproduction du VHB ou rétablissent une réaction calee par le VHB dans la voie d’endommagement de l’ADN du ATR.

    Un article de recherche paru le 28 aout 2008 dans le World Journal of Gastroenterology traite cette question. L’équipe de recherche dirigée par le professeur Zhong de Beijing Institute of Biotechnology utilisa un rapport indiquant que l’infection du VHB active et exploite la réaction à l’endommagement de l’ADN afin de reproduire le stresse. Ils cherchèrent à savoir si l’inhibition de la réaction à l’endommagement de l’ADN par CF, TP et UCN01 ou le rétablissement de l’expression p21 à travers la transfection de p21 ou l’inhibition du protéasome aboutirait à supprimer la reproduction du VHB.

    Ils mirent en place un modèle d’infection du VHB en cultivant des cellules HL7702 hépatocytes à l’aide d’un sérum VHB-positif sans éliminer l’apport de virus tel qu’il est de coutume. Les titres ADN VHB présents à l’intérieur des cellules infectées représentent la dernière quantité virale incluant l’ADN infecté sans se dégrader et la nouvelle synthèse de l’ADN VHB. De cette manière, étudier l’efficacité des inhibiteurs de la réaction aux lésions de l’ADN sur l’infection et la reproduction du VHB devient possible.

    En outre, étant donné que la réaction à l’endommagement de l’ADN est une réaction aigue ayant lieu directement après l’infection virale, ils supposent que l’intervention immédiate dans la voie d’endommagement de l’ADN fonctionnera avec plus d’efficacité, pouvant ainsi être utilisée cliniquement entant que thérapie contre l’infection du VHB au cours des premières ou dernières phases de l’infection.
     

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